Medicinale chemie maakt gebruik van een geïntegreerde onderzoeksbenadering die ontwerp, synthese, farmacologische en biochemische karakterisering van biologisch actieve moleculen combineert. Opkomende wetenschappelijke concepten zoals chemogenomica, moleculaire signaalnetwerken, ligand-gebaseerde signalering en de thermodynamische en kinetische aspecten van ligand-eiwit binding worden momenteel onderzocht. Vooruitgang op deze gebieden zal leiden tot een efficiëntere en rationelere ontdekking van geneesmiddelen. We richten ons op twee onderzoekslijnen, G protein-coupled receptors (GPCRs) en Fragment-Based Drug Design (FBDD). Het raakvlak van deze onderzoekslijnen - structuurgebaseerde FBDD op het gebied van GPCR's - is een grote wetenschappelijke uitdaging.
Prof. Dr. Martine Smit, full Professor Target and Systems Biochemistry
Prof. Dr. Iwan de Esch, full Professor Drug Design & Synthesis
Prof. Dr. Rob Leurs, full Professor
Medicinal Chemistry consists of two research lines:
G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCRS)
GPCR's zijn een van de meest succesvolle medicijndoelen tot nu toe en blijven een belangrijk aandachtspunt in de moderne ontdekking van geneesmiddelen.
De groep ontwerpt en synthetiseert nieuwe liganden voor verschillende GPCR's, zoals de histaminereceptoren H1, H3 en H4 en de chemokinereceptoren CXCR3, CXCR4 en CXCR7. We hebben een gedetailleerd inzicht verkregen in de werking van geselecteerde liganden door moderne moleculair-farmacologische concepten (zoals allosterische modulatie, dimerisatie, invers agonisme, ligand-gebaseerde signalering en signaleringsnetwerken), receptormutagenese en computationele modellering te combineren.
We leggen specifiek de nadruk op viraal gecodeerde GPCR's (vGPCR's). De divisie is toonaangevend in de moleculaire karakterisering van het humaan cytomegalovirus (HCMV) gecodeerde vGPCR's en hun rol in het omleiden van cellulaire signaalnetwerken. Momenteel richten we ons onderzoek op het begrijpen van de systeemfarmacologie van deze vGPCR's in relatie tot HCMV-geassocieerde ziekten zoals kanker.
Naast kleine liganden die gericht zijn op GPCR's, zijn er nanobodies (van lama's afgeleide antilichamen) gegenereerd die gericht zijn op bovengenoemde GPCR's. Deze GPCR-gerichte nanobodies zijn aantrekkelijke onderzoeksinstrumenten om (virale) GPCR-functies te moduleren en te controleren.
Fragmentgebaseerd geneesmiddelontwerp
Bovendien richt Medicinal Chemistry zich op structuurgebaseerd geneesmiddelontwerp, en in het bijzonder op Fragmentgebaseerd geneesmiddelontwerp (FBDD). Fragmentgebaseerde benaderingen zijn ideaal voor academische en kleine biotech geneesmiddelenontdekkingen, omdat deze technologieën veel ontwerp in plaats van veel middelen vergen. We hebben een fragmentenbibliotheek opgezet met 1500 verbindingen met een laag moleculair gewicht. Momenteel wordt deze bibliotheek effectief gebruikt als startpunt voor de ontwikkeling van liganden tegen een verscheidenheid aan doelwitten: GPCR's, kinasen, ligand-afhankelijke ionenkanalen, eiwit-eiwit interacties, enz.
Naast farmacologische screening worden alternatieve fragmentscreeningstechnologieën onderzocht zoals in silico docking, SPR screening, NMR en röntgenanalyse. Het gebruik van deze screeningtechnologieën wordt uitgevoerd in samenwerking met verschillende onderzoeksinstituten en farmaceutische bedrijven. Doelwitten zijn onder andere acetylcholine binding protein (AChBP), een structurele homoloog van het ligand-bindende domein van cys-loop receptoren (bijv. nicotine acetylcholine-, serotonine 5HT3- en GABA-receptoren), tyrosinekinases, eiwit-eiwit interacties, fosfodiësterases en GPCR's.
Daarnaast zijn fosfodiësterases (PDE's) die relevant zijn bij de bestrijding van verwaarloosde ziekten (bijv. Afrikaanse slaapziekte) en antimicrobiële stoffen belangrijke doelwitten die momenteel worden onderzocht met behulp van multidiciplinairy geneesmiddelenontdekkingsmethoden.
Klik hier om terug te gaan naar de afdeling Scheikunde en Farmaceutische Wetenschappen