Biochemicus Canan Durukan laat zien dat veel ziektes, zoals kanker, worden veroorzaakt door schadelijke interacties tussen eiwitten. Om deze interacties te blokkeren, zijn geneesmiddelen met een zeer zorgvuldig gecontroleerde vorm vereist.
Durukans onderzoek richtte zich op de ontdekking van remmende moleculen die eiwit-eiwitinteracties verstoren die betrokken zijn bij kankerprogressie, met bijzondere aandacht voor een doelwit-eiwit dat geassocieerd is met borstkanker. Eiwit-eiwitinteracties spelen een centrale rol in veel oncogene signaalroutes, maar zijn moeilijk te targeten met klassieke geneesmiddelen vanwege hun grote en dynamische interactieoppervlakken.
Met behulp van een structure-based drug design-benadering onderzocht ze peptide-gebaseerde remmers als strategie om deze interactie selectief te blokkeren en uiteindelijk de ontwikkeling van geneesmiddelachtige moleculen te ondersteunen. Een belangrijk onderdeel van haar werk was het bestuderen van hoe secundaire peptide-structuur en conformationele rigiditeit de bindingsaffiniteit, stabiliteit en functionele activiteit beïnvloeden. Daarnaast onderzocht ze hoe peptide-structuur de enzymatische head-to-tailcyclisatie beïnvloedt, een belangrijke methode voor het genereren van geconstrueerde peptiden met verbeterde eigenschappen.
Effectiever targeten
De motivatie voor dit onderzoek was het overbruggen van fundamentele peptide-ontwerpprincipes en translationeel kankeronderzoek, met als doel het effectiever targeten van voorheen moeilijk geneesmiddelbare eiwit-eiwitinteracties.
Het onderzoek toont aan dat veel ziekten, waaronder kanker, worden veroorzaakt door schadelijke interacties tussen eiwitten, en dat het blokkeren van deze interacties geneesmiddelen vereist met een zeer zorgvuldig gecontroleerde vorm. Durukan laat zien dat peptide-gebaseerde moleculen effectieve remmers van zulke interacties kunnen zijn, maar alleen wanneer hun grootte, flexibiliteit en structuur goed in balans zijn.
Door peptide-remmers te bestuderen die gericht zijn tegen een eiwitcomplex dat betrokken is bij kanker, ontdekte ze dat het verkorten van peptiden hun bindingsvermogen kan behouden, terwijl ze tegelijkertijd eenvoudiger te optimaliseren worden. Daarnaast toonde ze aan dat het stijver maken van peptiden—door hun vorm chemisch te “vergrendelen” hun stabiliteit en werking kan verbeteren, maar dat te veel rigiditeit ook hun gedrag in chemische reacties kan veranderen.
Een van de belangrijkste conclusies is dat succesvolle geneesmiddelontwikkeling niet alleen draait om sterkere moleculen, maar om het zorgvuldig afstemmen van hun flexibiliteit. Dit inzicht helpt bij de ontwikkeling van betere peptide-gebaseerde geneesmiddelen en materialen.
Meer informatie over het proefschrift