Modulating Protein-Prot ein Interactions via Peptide-Based Inhibitors
Biochemi cus Canan Durukan laat zien dat veel ziektes, zoals kanker, worden ve roorzaakt door schadelijke interacties tussen eiwitten. Om deze inter acties te blokkeren, zijn geneesmiddelen met een zeer zorgvuldig geco ntroleerde vorm vereist.
Durukans onderzoek richtte zi
ch op de ontdekking van remmende moleculen die eiwit-eiwitinteracties
verstoren die betrokken zijn bij kankerprogressie, met bijzondere aa
ndacht voor een doelwit-eiwit dat geassocieerd is met borstkanker. Ei
wit-eiwitinteracties spelen een centrale rol in veel oncogene signaal
routes, maar zijn moeilijk te targeten met klassieke geneesmiddelen v
anwege hun grote en dynamische interactieoppervlakken.
M
et behulp van een structure-based drug design-benadering onderzocht z
e peptide-gebaseerde remmers als strategie om deze interactie selecti
ef te blokkeren en uiteindelijk de ontwikkeling van geneesmiddelachti
ge moleculen te ondersteunen. Een belangrijk onderdeel van haar werk
was het bestuderen van hoe secundaire peptide-structuur en conformati
onele rigiditeit de bindingsaffiniteit, stabiliteit en functionele ac
tiviteit beïnvloeden. Daarnaast onderzocht ze hoe peptide-structuur
de enzymatische head-to-tailcyclisatie beïnvloedt, een belangrijke m
ethode voor het genereren van geconstrueerde peptiden met verbeterde
eigenschappen.
Effectiever targeten
De motivatie voor dit onderzoek was het overbruggen van fundamentele
peptide-ontwerpprincipes en translationeel kankeronderzoek, met als d
oel het effectiever targeten van voorheen moeilijk geneesmiddelbare e
iwit-eiwitinteracties.
Het onderzoek toont aan dat veel ziekten
, waaronder kanker, worden veroorzaakt door schadelijke interacties t
ussen eiwitten, en dat het blokkeren van deze interacties geneesmidde
len vereist met een zeer zorgvuldig gecontroleerde vorm. Durukan laat
zien dat peptide-gebaseerde moleculen effectieve remmers van zulke i
nteracties kunnen zijn, maar alleen wanneer hun grootte, flexibilitei
t en structuur goed in balans zijn.
Door peptide-remmers
te bestuderen die gericht zijn tegen een eiwitcomplex dat betrokken
is bij kanker, ontdekte ze dat het verkorten van peptiden hun binding
svermogen kan behouden, terwijl ze tegelijkertijd eenvoudiger te opti
maliseren worden. Daarnaast toonde ze aan dat het stijver maken van p
eptiden—door hun vorm chemisch te “vergrendelen” hun stabilitei
t en werking kan verbeteren, maar dat te veel rigiditeit ook hun gedr
ag in chemische reacties kan veranderen.
Een van de bela
ngrijkste conclusies is dat succesvolle geneesmiddelontwikkeling niet
alleen draait om sterkere moleculen, maar om het zorgvuldig afstemme
n van hun flexibiliteit. Dit inzicht helpt bij de ontwikkeling van be
tere peptide-gebaseerde geneesmiddelen en materialen.
Meer info rmatie over het proefschrift
DESCRIPTION: Biochemicus Canan Durukan laat zien dat veel ziek tes, zoals kanker, worden veroorzaakt door schadelijke interacties tu ssen eiwitten. Om deze interacties te blokkeren, zijn geneesmiddelen met een zeer zorgvuldig gecontroleerde vorm vereist. Durukan s onderzoek richtte zich op de ontdekking van remmende moleculen die eiwit-eiwitinteracties verstoren die betrokken zijn bij kankerprogres sie, met bijzondere aandacht voor een doelwit-eiwit dat geassocieerd is met borstkanker. Eiwit-eiwitinteracties spelen een centrale rol in veel oncogene signaalroutes, maar zijn moeilijk te targeten met klas sieke geneesmiddelen vanwege hun grote en dynamische interactieopperv lakken.