In dit project werken de onderzoekers, waaronder hoofdaanvrager en microbioloog Edith Houben (A-Life, sectie Moleculaire Microbiologie), samen vooraanstaande experts op het gebied van microbiologie, structuurbiologie, celbiologie en biofysica van het Center for Structural Systems Biology (CSSB) in Hamburg, Newcastle University, en de École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL).
De wetenschappers bestuderen een reeks ingenieuze moleculaire machines, de type VII secretiesystemen (T7SS's), die voorkomen in een speciale groep van bacteriën, de mycobacteriën. Deze bacteriën gebruiken deze secretiesystemen om niet alleen ons, maar ook andere bacteriën te doden. Deze wapens zijn essentieel voor de dodelijkste bacteriële ziekteverwekker ter wereld, Mycobacterium tuberculosis, om ziekte te veroorzaken. Maar hoewel de T7SS's heel belangrijk zijn, is nauwelijks bekend hoe deze machines werken. Daarom gaan ze deze ‘moleculaire wapens’ visualiseren in intacte bacteriën, en nauwkeurig bestuderen hoe deze systemen zowel gastheercellen als concurrerende bacteriën doden.
Ondoordringbare celwand
‘Mycobacteriën hebben een zeer ondoordringbare celwand, wat transport in en uit de cel, maar ook de behandeling van deze bacteriën met antibiotica erg bemoeilijkt’, zegt Houben. ‘Door het visualiseren van T7SS’s in intacte bacteriën zullen we begrijpen hoe deze moleculaire machines eiwitten kunnen transporteren door deze ondoordringbare celwand.’
De teams hebben, in nauwe samenwerking met het Amsterdam UMC, al belangrijke bijdragen geleverd aan het begrip van deze secretiesystemen. Ten eerste hebben ze de structuur tot hoge resolutie van een dergelijk systeem van de tbc-bacterie opgelost in geïsoleerde vorm. Daarnaast ontdekten ze dat deze systemen niet alleen betrokken zijn bij het manipuleren en omzeilen van ons immuunsysteem, maar ook andere bacteriën doden door toxines uit te scheiden. In dit project gebruiken ze de nieuwste electronen- en atomic-forcemicroscopie om deze moleculaire machines te visualiseren in cellen. Ze gaan de manier waarop deze systemen zowel gastheercellen als concurrerende bacteriën doden nauwkeurig bestuderen met behulp van geavanceerde microweefselmodellen die de longomgeving nabootsen.
De wetenschappers zullen hierdoor meerdere belangrijke vragen kunnen beantwoorden over de fysiologie en virulentiemechanismen van verschillende relevante mycobacteriële ziekteverwekkers. ‘Dit project zal niet alleen ons begrip van T7SS vergroten, maar ook manieren onthullen om deze eiwittransportsystemen te exploiteren voor nieuwe behandelingen van mycobacteriële infecties.’ zegt Houben. ‘Ik kijk ernaar uit om de komende jaren samen aan dit project te werken.’
ERC Synergy Grant
De Synergy Grants zijn de grootste beurzen die worden uitgereikt door het ERC. Ze zijn bedoeld om baanbrekend onderzoek te ondersteunen door een kleine groep van twee tot vier hoofdonderzoekers. Gezamenlijk pakken ze ambitieuze onderzoeksvragen aan die niet door de hoofdonderzoekers en hun teams alleen kunnen worden aangepakt. Synergy-projecten maken substantiële vooruitgang op de grenzen van kennis mogelijk, bijvoorbeeld door de kruisbestuiving van wetenschappelijke velden, nieuwe productieve onderzoekslijnen, of nieuwe methoden en technieken, zoals onconventionele benaderingen en onderzoeken op het raakvlak tussen gevestigde disciplines.