Grootschalig internationaal onderzoek onder leiding van neurowetenschapper Danielle Posthuma en uitgevoerd door Douglas Wightman en Emil Uffelmann van de Vrije Universiteit Amsterdam biedt nieuwe aanknopingspunten voor het begrijpen van de ziekte en de ontwikkeling van toekomstige behandelingen.
Vooral de rol van zowel afweercellen als hele specifieke neuronale cellen in de hersenen komt in het onderzoek duidelijker naar voren. De uitkomsten zijn gepubliceerd in Nature.
De wetenschappers identificeerden 127 gebieden in het menselijk DNA die verband houden met het risico op de ziekte van Alzheimer. Daarvan waren er 48 niet eerder op deze manier in kaart gebracht. De resultaten geven onderzoekers meer inzicht in de biologische processen die bijdragen aan het ontstaan van de ziekte en kunnen helpen bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.
Voor de studie analyseerden de onderzoekers genetische gegevens van ongeveer 2,8 miljoen mensen, onder wie 183.620 mensen met Alzheimer. “Het gaat om de grootste genetische associatiestudie naar Alzheimer tot nu toe, waarin gegevens van mensen met verschillende genetische achtergronden zijn samengebracht,” aldus gedeelde eerste auteur Douglas Wightman.
Afweercellen in de hersenen spelen een belangrijke rol
Een belangrijke uitkomst is dat de resultaten de rol van microglia verder onderstrepen. Dit zijn afweercellen in de hersenen die onder meer betrokken zijn bij het opruimen van schadelijke stoffen en beschadigd celmateriaal.
“Wij vonden nieuwe genetische aanwijzingen voor processen die te maken hebben met de activering van deze cellen, het aantrekken van afweercellen en het opruimen van materiaal in de hersenen. Dat helpt om beter te begrijpen hoe het afweersysteem mogelijk bijdraagt aan het ontstaan en de ontwikkeling van Alzheimer,” aldus onderzoeksleider Danielle Posthuma.
Daarnaast identificeerden de onderzoekers genen die verband houden met andere belangrijke processen in de hersenen. Zo zijn er aanwijzingen voor betrokkenheid bij de verwerking van amyloïd, een eiwit dat zich bij Alzheimer in de hersenen kan ophopen, en bij het herstel van zenuwcellen. Ook vonden de onderzoekers genetische verbanden met de activering van astrocyten, ondersteunende hersencellen, en het onderhoud van de beschermende isolatielaag rond zenuwvezels.
Het onderzoek biedt ook nieuwe inzichten die verder gaan dan de rol van het immuunsysteem. Voor het eerst identificeerden de onderzoekers verschillende specifieke typen zenuwcellen waarin het genetische signaal verrijkt is en die mogelijk een sleutelrol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Daarmee ontstaan nieuwe aanknopingspunten om te onderzoeken hoe de ziekte zich ontwikkelt.
“We wisten al dat het immuunsysteem een belangrijke rol speelt bij de ziekte van Alzheimer. Wat dit onderzoek bijzonder maakt, is dat we nieuwe genetische risicofactoren nu kunnen koppelen aan specifiekere biologische processen, en daarnaast nieuwe aanwijzingen hebben gevonden voor de betrokkenheid van andere typen hersencellen. Dit geeft ons een gedetailleerder beeld van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan Alzheimer en biedt nieuwe aanknopingspunten voor onderzoek naar mogelijke behandelingen”, legt Posthuma uit.
Genetica speelt grotere rol dan gedacht
Het onderzoek laat ook zien dat veelvoorkomende genetische varianten, kleine verschillen in het DNA die veel mensen dragen, aanzienlijk meer bijdragen aan het risico op Alzheimer dan eerder werd geschat. Volgens de onderzoekers verklaren deze varianten samen ongeveer 16 procent van de verschillen in ziekterisico tussen mensen. Dat is bijna drie keer zoveel als eerdere schattingen van ongeveer vijf procent. De hogere schatting komt vooral door een statistische methode die beter rekening houdt met APOE, een gen met een uitzonderlijk groot effect op het risico op Alzheimer.
“Dit laat zien dat er met grote genetische studies nog veel meer te vinden is dan sommigen dachten. Maar het gaat om een getal op bevolkingsniveau. Het betekent niet dat de ziekte van Alzheimer van een individu voor 16 procent door genen wordt veroorzaakt, en ook niet dat een genetische test kan vaststellen of iemand de ziekte krijgt. Leeftijd, leefomgeving en andere biologische en persoonlijke factoren spelen eveneens een belangrijke rol,” aldus gedeelde eerste auteur Emil Uffelmann.
Daarnaast konden de onderzoekers het genetisch risico beter voorspellen dan met eerdere modellen. Dat is voorlopig vooral van belang voor verder onderzoek. Of en hoe dergelijke voorspellingen in de toekomst verantwoord kunnen worden ingezet in de zorg, moet nog nader worden onderzocht.
Wat betekenen de resultaten voor toekomstige behandelingen?
Alzheimer is de belangrijkste oorzaak van dementie. Wereldwijd wordt verwacht dat het aantal mensen met dementie sterk zal toenemen; voor 2050 worden meer dan 150 miljoen gevallen van dementie voorspeld. Hoewel erfelijke factoren een belangrijke rol spelen bij het risico op Alzheimer, is nog lang niet volledig duidelijk welke genen en biologische processen de ziekte veroorzaken of beïnvloeden.
De nieuwe resultaten helpen onderzoekers om gerichter te bepalen welke genen en processen verder moeten worden onderzocht. Ze kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om laboratoriummodellen te ontwikkelen waarin wetenschappers de ziekteprocessen nader bestuderen en om mogelijke aangrijpingspunten voor nieuwe medicijnen te selecteren.
De genetische verbanden vormen daarbij een vertrekpunt, geen bewijs dat het beïnvloeden van een specifiek gen ook daadwerkelijk een effectieve behandeling oplevert. Vervolgonderzoek moet uitwijzen welke van de gevonden verbanden een oorzakelijke rol spelen en of het beïnvloeden van die processen veilig en zinvol is.
Internationale samenwerking als basis voor vooruitgang
De omvang van de studie laat zien wat samenwerking tussen academische onderzoekers, biobanken en de industrie kan opleveren. Door gegevens uit 30 onderzoeksgroepen samen te brengen, konden de onderzoekers genetische verbanden opsporen die in kleinere studies mogelijk onopgemerkt waren gebleven. Het onderzoek werd uitgevoerd onder de vlag van het internationale Psychiatric Genomics Consortium, waarin de Alzheimer werkgroep wordt geleid door Posthuma samen met Ole Andreassen van de Universiteit van Oslo.
Ook het beschikbaar stellen van de onderzoeksresultaten en bijbehorende gegevens aan de wetenschappelijke gemeenschap kan vervolgonderzoek versnellen. Andere onderzoeksteams kunnen de bevindingen gebruiken om nieuwe hypotheses te toetsen en mogelijke behandeldoelen verder te onderzoeken.
De onderzoekers benadrukken daarnaast het belang van blijvende investeringen in grootschalig genetisch onderzoek, met bijzondere aandacht voor bevolkingsgroepen die tot nu toe ondervertegenwoordigd zijn in wetenschappelijke studies. Dat is belangrijk om de resultaten beter te kunnen begrijpen en ervoor te zorgen dat toekomstige inzichten en behandelingen voor een brede groep mensen relevant zijn.