Modulating Protein-P rotein Interactions via Peptide-Based Inhibitors
B iochemicus Canan Durukan laat zien dat veel ziektes, zoals kanker, wo rden veroorzaakt door schadelijke interacties tussen eiwitten. Om dez e interacties te blokkeren, zijn geneesmiddelen met een zeer zorgvuld ig gecontroleerde vorm vereist.
Durukans onderzoek ric
htte zich op de ontdekking van remmende moleculen die eiwit-eiwitinte
racties verstoren die betrokken zijn bij kankerprogressie, met bijzon
dere aandacht voor een doelwit-eiwit dat geassocieerd is met borstkan
ker. Eiwit-eiwitinteracties spelen een centrale rol in veel oncogene
signaalroutes, maar zijn moeilijk te targeten met klassieke geneesmid
delen vanwege hun grote en dynamische interactieoppervlakken.
&nbs
p;
Met behulp van een structure-based drug design-benadering onder
zocht ze peptide-gebaseerde remmers als strategie om deze interactie
selectief te blokkeren en uiteindelijk de ontwikkeling van geneesmidd
elachtige moleculen te ondersteunen. Een belangrijk onderdeel van haa
r werk was het bestuderen van hoe secundaire peptide-structuur en con
formationele rigiditeit de bindingsaffiniteit, stabiliteit en functio
nele activiteit beïnvloeden. Daarnaast onderzocht ze hoe peptide-str
uctuur de enzymatische head-to-tailcyclisatie beïnvloedt, een belang
rijke methode voor het genereren van geconstrueerde peptiden met verb
eterde eigenschappen.
Effectiever targeten
De motivatie voor dit onderzoek was het overbruggen van fundam
entele peptide-ontwerpprincipes en translationeel kankeronderzoek, me
t als doel het effectiever targeten van voorheen moeilijk geneesmidde
lbare eiwit-eiwitinteracties.
Het onderzoek toont aan dat veel
ziekten, waaronder kanker, worden veroorzaakt door schadelijke intera
cties tussen eiwitten, en dat het blokkeren van deze interacties gene
esmiddelen vereist met een zeer zorgvuldig gecontroleerde vorm. Duruk
an laat zien dat peptide-gebaseerde moleculen effectieve remmers van
zulke interacties kunnen zijn, maar alleen wanneer hun grootte, flexi
biliteit en structuur goed in balans zijn.
Door peptide-
remmers te bestuderen die gericht zijn tegen een eiwitcomplex dat bet
rokken is bij kanker, ontdekte ze dat het verkorten van peptiden hun
bindingsvermogen kan behouden, terwijl ze tegelijkertijd eenvoudiger
te optimaliseren worden. Daarnaast toonde ze aan dat het stijver make
n van peptiden—door hun vorm chemisch te “vergrendelen” hun sta
biliteit en werking kan verbeteren, maar dat te veel rigiditeit ook h
un gedrag in chemische reacties kan veranderen.
Een van
de belangrijkste conclusies is dat succesvolle geneesmiddelontwikkeli
ng niet alleen draait om sterkere moleculen, maar om het zorgvuldig a
fstemmen van hun flexibiliteit. Dit inzicht helpt bij de ontwikkeling
van betere peptide-gebaseerde geneesmiddelen en materialen.
Me er informatie over het proefschrift
DESCRIPTION: Modulating Protein-Protein Interactions via Peptide-Based Inhibitors Biochemicus Canan Durukan laat zien dat veel ziek tes, zoals kanker, worden veroorzaakt door schadelijke interacties tu ssen eiwitten. Om deze interacties te blokkeren, zijn geneesmiddelen met een zeer zorgvuldig gecontroleerde vorm vereist.Durukans onderzoek richtte zich op de ontdekking van remmende moleculen die e iwit-eiwitinteracties verstoren die betrokken zijn bij kankerprogress ie, met bijzondere aandacht voor een doelwit-eiwit dat geassocieerd i s met borstkanker. Eiwit-eiwitinteracties spelen een centrale rol in veel oncogene signaalroutes, maar zijn moeilijk te targeten met klass ieke geneesmiddelen vanwege hun grote en dynamische interactieoppervl akken.